O primeiro jogo da série se inicia na noite de 24 de julho de 1998, onde nas Montanhas Arklay, houve uma série de assassinatos beirando o canibalismo. Para investigar estes assassinatos foi enviado um grupo dos S.T.A.R.S., a unidade tática da cidade de Raccoon City. Porém, assim que o time Bravo começa a sobrevovar as florestas de Arklay, eles perdem contato com a base policial. Para localizar o Bravo Team, foi enviado o Alpha Team. Ao pousarem perto de uma mansão desconhecida, um integrante de equipe, Joseph Frost, encontra uma mão decepada, e logo é atacado por cães, que o matam. Ao tentarem correr para o helicóptero, o piloto, Brad Vickers, desesperado, foge deixando o resto da equipe cercado. Eles conseguem correr para dentro da mansão. Com os cães vagando no lado de fora, os quatro membros restantes do Alpha (Chris Redfield, Jill Valentine, Barry Burtone Albert Wesker) se vêem presos lá dentro. Neste ponto, o jogador assume o controle do personagem e começa sua jornada pela sobrevivência. Uma das primeiras descobertas é um membro do Bravo, Kenneth J. Sullivan, sendo comido por um zumbi (em RE Remake encontra-se uma fita de vídeo que mostra Kenneth morrendo). O personagem eventualmente imagina que a mansão esteja abandonada, cheia de enigmas e armadilhas. Documentos e arquivos espalhados pela casa sugerem que uma série de experimentos e atividades criminosas estavam sendo realizadas na propriedade, sob a autoridade do conglomerado farmacêutico Umbrella Corporation. As criaturas vagando dentro e fora da mansão são os resultados dessas experiências, que têm exposto seres humanos, animais e insetos a um altamente contagioso e mutagênico agente biológico conhecido como o"T-Vírus". Depois de adentrar em uma série de túneis e salas, o jogador descobre um laboratório subterrâneo contendo detalhadamente os experimentos da Umbrella. No laboratório, Albert Wesker (capitão do Alpha Team) revela ser um agente da Umbrella e liberta o Tyrant T-002, uma criatura humanóide criada por meio da exposição prolongada ao T-Vírus. Tyrant vai em direção de Wesker e o ataca, aparentemente, matando-o. Após o "assassinato" de Wesker, um programa de autodestruição é acionado. Tyrant encontra os S.T.A.R.S., que respondem à tiros. O jogador pede resgate ao helicóptero. Resistindo aos disparos feito pelos S.T.A.R.S., Tyrant é finalmente morto quando o piloto, Brad Vickers, joga um lança-foguete para o jogador. Os S.T.A.R.S. escapam e logo em seguida a mansão explode.
